Poland

Profilaktyka to szansa po przeszczepie

Rzecz o Zdrowiu

Krzysztof Ka³wak

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Ka³wak

materia³y prasowe

Wirus cytomegalii wywo³uje bardzo powa¿ne skutki poœrednie, pogarszaj¹ce wyniki transplantacji – mówi prof. dr hab. n. med. Krzysztof Ka³wak z Katedry i Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dzieciêcej Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Œl¹skich we Wroc³awiu.

W hematologii jednym z wielkich osi¹gniêæ medycyny niew¹tpliwie by³o wprowadzenie przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych – szpiku kostnego. Kiedy wymagane jest przeprowadzenie takiego zabiegu i ile ich wykonuje siê w Polsce rocznie?

To rzeczywiœcie rewolucyjna technologia, która rozpoczê³a siê efektywnie w roku 1968, w Minneapolis, w Stanach Zjednoczonych. Wtedy wykonano pierwsze skuteczne przeszczepienie szpiku u dziecka z niedoborem odpornoœci. W Polsce pionierem transplantacji szpiku by³ prof. dr Wies³aw Wiktor Jêdrzejczak z Warszawy, który zrobi³ to po raz pierwszy 36 lat temu, w 1984 roku. Teraz Polska jest ju¿ krajem mocno rozwiniêtym, jeœli chodzi o transplantologiê. Zabiegów wykonuje siê rocznie, wg danych Poltransplantu za 2019 rok, 1848 u pacjentów doros³ych i pediatrycznych. Przeszczepieñ allogenicznych wykonano 686, w tym 549 u doros³ych i 137 u dzieci. Z tego 61 w naszym Przyl¹dku Nadziei we Wroc³awiu.

A czy nale¿a³oby robiæ ich wiêcej?

Myœlê, ¿e na pewno mo¿na by by³o. Mamy jasno okreœlone wskazania do transplantacji, zarówno w chorobach nowotworowych, jak i nienowotworowych. W przypadku tych pierwszych mówimy o bia³aczkach wysokiego ryzyka wznowy, zarówno ostrej bia³aczce limfoblastycznej, czêstszej u dzieci, jak i ostrej bia³aczce szpikowej, czêœciej wystêpuj¹cej u doros³ych. Zespo³y mieloblastyczne, zespo³y mieloproliferacyjne, ch³oniaki – to s¹ kolejne najczêœciej spotykane choroby, które s¹ wskazaniami do przeszczepu. U doros³ych wystêpuje jeszcze szpiczak mnogi. S¹ tak¿e choroby nienowotworowe, w których bez przeszczepu pacjenci nie maj¹ szans na prze¿ycie: takie jak ciê¿ka postaæ anemii aplastycznej, niedobory odpornoœci, niektóre wybrane choroby metaboliczne, zaburzenia hematopoezy itd. Tych wskazañ jest bardzo du¿o. Przeszczepieñ wykonuje siê w Polsce tyle, ile siê wykonuje... To i tak niez³y wynik, a z roku na rok liczba transplantacji roœnie. Tak¿e dziêki temu, ¿e mamy coraz lepszy dostêp do dawców niespokrewnionych, równie¿ w kraju, co z kolei ma szczególne znaczenie w dobie pandemii Covid-19. Bo jeœli chodzi o liczbê zarejestrowanych dawców szpiku, to Polska jest na trzecim miejscu w Europie, ustêpujemy znacznie Niemcom i bardzo nieznacznie Wielkiej Brytanii, a jesteœmy cztery razy lepsi ni¿ Francja i piêæ razy lepsi ni¿ W³ochy czy Hiszpania. W przypadku przeszczepieñ allogenicznych ponad 60 proc. wykonuje siê od dawców niespokrewnionych. Mniej wiêcej 25 proc. od dawców zgodnych, rodzinnych i ok. 10 proc. od dawców haploidentycznych.

Zaka¿enia potransplantacyjne s¹ realnym zagro¿eniem dla pacjentów ze wzglêdu na ich os³abion¹ odpornoœæ. Jaki problem stanowi¹ zaka¿enia wirusowe? Które z nich stanowi w pana opinii najbardziej istotny problem dla chorych?

Na szczêœcie nie Covid-19, który tak nam obecnie doskwiera! Przeszczep szpiku ma doprowadziæ do trwa³ego wyleczenia, ale niestety zdarzaj¹ siê pewne komplikacje po przeszczepieniu, nale¿¹ do nich choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz infekcje. Wœród nich najgroŸniejsze s¹ zaka¿enia wirusowe. A najczêstsze i najpowa¿niejsze jest zaka¿enie wirusem cytomegalii. Oprócz tego, mo¿na wymieniæ infekcje spowodowane przez adenowirusa i wirusa Epsteina-Barr. Ale to w³aœnie cytomegalia, czyli CMV, jest wirusem, z którym od wielu lat nie potrafimy sobie do koñca poradziæ.

Po pierwsze, nasze spo³eczeñstwo jest bardzo towarzyskie, socjalne, a przy tym nie bardzo higieniczne. Mamy prewalencjê wystêpowania tego wirusa ok. 70–80 procent. Tyle w³aœnie z nas, zdrowych osób, mia³o z nim kontakt. To znaczy, ¿e ten wirus jest w nas, tyle ¿e siê nie uaktywnia, bo jest w fazie latentnej i mo¿e siê ujawniæ tylko i wy³¹cznie w sytuacji upoœledzonej odpornoœci, np. po transplantacji szpiku. Jeœli wiêc mamy seropozytywnego biorcê, a to jest 70–80 proc. biorców, to u czêœci z nich dochodzi do reaktywacji zaka¿enia CMV. Z naszych badañ pediatrycznych wynika, ¿e dzieje siê tak przeciêtnie u po³owy pacjentów. Na szczêœcie obecnie wczeœnie monitorujemy to zaka¿enie. Jesteœmy wiêc w stanie doœæ szybko wdro¿yæ tzw. terapiê wyprzedzaj¹c¹, która jest doœæ skuteczna, ale wi¹¿e siê z licznymi powik³aniami i wyd³u¿a czas hospitalizacji o wiele tygodni. Dodajmy, ¿e np. w Niemczech prewalencja wystêpowania wirusa CMV wynosi jedynie 50 proc. Mo¿na powiedzieæ, ¿e jesteœmy jako spo³eczeñstwo trochê zbyt wylewni – œciskamy siê i obca³owujemy bez umiaru, jak po³udniowcy. Niemiec raczej zostanie w domu i obejrzy przy piwie mecz Bayernu Monachium, ni¿ wybierze siê na domówkê.

Dlaczego wirus cytomegalii jest niebezpieczny?

Wirus bezpoœrednio nie zabija, bo w ci¹gu ostatnich piêciu lat straciliœmy tylko jedno dziecko z powodu pneumonii, czyli zapalenia p³uc wywo³anego przez CMV. Ale powoduje bardzo powa¿ne efekty poœrednie, które pogarszaj¹ wyniki transplantacji. Przede wszystkim reaktywacja wirusa CMV prowadzi do powstania objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, a je¿eli mamy objawy tej choroby, musimy w³¹czyæ leczenie immunosupresyjne, i to bardzo mocne. W przypadku reaktywacji CMV dochodzi do proliferacji limfocytów T i zwalczania wirusa – ale z drugiej strony jako efekt uboczny wystêpuj¹ objawy choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, która czêsto ma dramatyczny przebieg i mo¿e skoñczyæ siê œmierci¹, jeœli jest sterydooporna. Mo¿e ona dotyczyæ skóry, przewodu pokarmowego, w¹troby – i jest dramatycznym powik³aniem. Wirus CMV podnosi te¿ ryzyko infekcji grzybiczych. Wiêksze jest ryzyko œmiertelnoœci oko³otransplantacyjnej u biorców przeszczepów. Badania Green i wsp. opublikowane cztery lata temu mówi¹ o 20-krotnie wy¿szym ryzyku œmiertelnoœci pacjentów, u których dojdzie do reaktywacji wirusa CMV w okresie pierwszych 60 dni po transplantacji. Dlatego naszym zdaniem klasyczna terapia wyprzedzaj¹ca to za ma³o i zdecydowanie wolelibyœmy mieæ profilaktykê, a nie dzia³aæ, dopiero jak dochodzi do reaktywacji wirusa.

Jakie s¹ wiêc obecnie opcje postêpowania u pacjentów zagro¿onych CMV?

To, co stosujemy do tej pory na co dzieñ, to doœæ œcis³e monitorowanie mo¿liwoœci reaktywacji CMV poprzez badanie krwi raz na tydzieñ, pod k¹tem iloœci kopii wirusa, czyli sprawdzaj¹c, czy replikuje on w organizmie pacjenta. I jeœli siê pojawia, a dzieje siê to zwykle w trzecim, czwartym tygodniu po przeszczepieniu, trzeba wdro¿yæ leczenie wyprzedzaj¹ce. To s¹ leki doœæ skuteczne, ale bardzo toksyczne. Silnie uszkadzaj¹ szpik i toksycznie dzia³aj¹ na nerki. Nie nadaj¹ siê wiêc do tego, by podawaæ je profilaktycznie, bo przez trzy miesi¹ce mog³yby tak uszkodziæ szpik lub nerki, ¿e pacjent wymaga³by np. przeszczepu nerek. I w tym kontekœcie bezpieczna profilaktyka jest naszym marzeniem. A od 2018 roku jest ona w œwiecie mo¿liwa i dostêpna. Jest doskona³y preparat – letermowir, który uzyska³ najwy¿sz¹ rekomendacjê ECIL (Europejskiej Grupy do spraw Zaka¿eñ w Bia³aczce) na jej 7. posiedzeniu. Jest to bardzo dobry lek, z zupe³nie innej pó³ki ni¿ dotychczas stosowane, który hamuje wydzielanie pewnego enzymu, który jest potrzebny do rozdzielania i ³¹czenia DNA potomnych wirusów, zaburza dojrzewanie wirusa CMV i dlatego fantastycznie nadaje siê do leczenia profilaktycznego. Co najwa¿niejsze – mo¿na go podawaæ tygodniami bez ¿adnych efektów ubocznych. Dziêki temu lekowi pacjent, który musia³by przebywaæ w szpitalu na skutek koniecznoœci przeprowadzenia terapii wyprzedzaj¹cej trzy miesi¹ce albo cztery, za spraw¹ letermowiru spêdzi³by tam tylko piêæ tygodni albo nawet cztery. Mam te¿ w³asne doœwiadczenia w stosowaniu tego leku. Pacjenci osiemnastoletni, którzy mieli powik³ania, obaj z bardzo du¿ym ryzykiem komplikacji poprzeszczepowych, po czterech tygodniach od przeszczepu, czyli po piêciu tygodniach od przyjêcia na oddzia³ – wyszli do domu. Nic siê nie dzia³o, nie by³o choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Nie by³o innych powik³añ.

Jakie jest znaczenie rekomendacji ECIL dla Ministerstwa Zdrowia czy Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w Polsce?

Na pewno jest to dla nich argument. Ale to, co jest istotne, to rejestracja i charakterystyka produktu leczniczego. I ten lek jest zarejestrowany w Unii Europejskiej do profilaktyki pacjentów seropozytywnych, poddawanych allogenicznej transplantacji. Jest dostêpny w krajach zachodnich, tak jak i u nas, tyle ¿e w Polsce w ca³oœci jest odp³atny. Ale fakt, ¿e jest to lek zarejestrowany, da³o podstawê, by wystêpowaæ o tzw. RDTL, czyli Ratunkowy Dostêp do Technologii Lekowych. Dziêki temu w³aœnie dwójce pacjentów podawa³em letermowir przez wiele tygodni z sukcesem.

Trzymiesiêczna terapia to koszt ok. 80 tys. z³otych. To bardzo du¿o, olbrzymia suma, ale dziêki temu mamy pacjenta, który mo¿e byæ hospitalizowany miesi¹c czy pó³tora krócej, któremu nie trzeba podawaæ toksycznych leków na leczenie reaktywacji CMV, a jeden z tych leków tak¿e nie jest tani, terapia kosztuje 5–60 tys. z³otych. I gdyby zrobiæ farmako-ekonomiczn¹ analizê, to nie wiem, czyby siê nie okaza³o, ¿e jest on tañszy ni¿ brak profilaktyki i stosowanie leczenia wyprzedzaj¹cego. Ale ja patrzê na to przede wszystkim z punktu widzenia pacjenta. Jeœli mamy kogoœ, kto jest w ryzyku ró¿nych powik³añ, a po czterech tygodniach od przeszczepu wychodzi do domu i wraca do normalnego ¿ycia, to jest to bezsprzeczny sukces.

Czyli mo¿na zdecydowanie stwierdziæ, ¿e tego rodzaju profilaktyka wyraŸnie poprawia rokowania chorych?

Tak, rokowania siê poprawiaj¹. W przypadku tych dwóch pacjentów, o których wspomina³em, którym podawa³em lek, by³em przekonany, ¿e bêdzie to wielotygodniowe ciê¿kie leczenie, a skoñczy³o siê w obu przypadkach fantastycznie. Obaj m³odzi mê¿czyŸni s¹ w domu i czuj¹ siê œwietnie. Mimo ¿e byli w du¿ym ryzyku: w jednym przypadku by³a to oporna bia³aczka szpikowa, a w drugim – kolejne przeszczepienie z powodu wznowy ziarnicy z³oœliwej, czyli by³ to pacjent o bogatej przesz³oœci chorobowej. Takie kolejne przeszczepienia w ziarnicy id¹ zwykle Ÿle, a ten poszed³ dobrze, mo¿e w³aœnie dlatego, ¿e uniknêliœmy dodatkowej stymulacji spowodowanej reaktywacj¹ CMV, która bez profilaktyki zdarzy³aby siê z 50-procentow¹ lub nawet wiêksz¹ pewnoœci¹.

Czy to znaczy, ¿e nale¿y zmieniæ podejœcie do opieki nad pacjentami po transplantacji szpiku w kierunku profilaktyki, zamiast leczenia zaka¿eñ CMV?

Generalnie wszelka profilaktyka zawsze jest lepsza ni¿ leczenie powik³añ. Podam przyk³ad leku przeciwgrzybiczego, który d³ugo nie by³ refundowany, a¿ w koñcu siê to uda³o i zosta³ wpisany na listê. I dziêki temu mamy o wiele mniej powik³añ grzybiczych, poprawia nam to wyniki leczenia i ogranicza zu¿ycie bardzo drogich leków przeciwgrzybiczych w przypadku koniecznoœci leczenia grzybicy. Rachunek jest prosty.

Czy profilaktyka mo¿e wiêc doprowadziæ do tego, ¿e przeszczepów bêdzie siê przeprowadzaæ wiêcej – w ka¿dym niezbêdnym przypadku?

Myœlê, ¿e tak, bo generalnie, jeœli doprowadzimy pacjenta do ryzykownego przeszczepu i zapewnimy mu ochronê przynajmniej w tym jednym aspekcie, to nie bêdziemy siê bali podj¹æ ryzyka wykonania takiej transplantacji. Na pewno wiêc to ma znaczenie. 700 przeszczepów allogenicznych to nie jest z³y wynik, ale w Niemczech robi siê ich

ok. 2 tysiêcy, a jest tam dwa razy wiêcej ludnoœci, widaæ wiêc, ¿e u nas jest jeszcze przestrzeñ do dzia³ania. Nasze oœrodki s¹ przygotowane, by tych allogenicznych przeszczepów by³o nie 700, a mo¿e 900, a takie potrzeby s¹, szczególnie jeœli chodzi o doros³ych – i to jest spora przestrzeñ na dokonanie postêpów.

Football news:

Holand continues to insist that he is a monster. Fastest in the history of the Champions League scored 15 goals (and added 16)
Koeman on the victory over Dynamo Kyiv: We achieved our goal-we reached the playoffs
Solskjaer on 4:1 with Istanbul: Manchester United played intensely, enjoyed the match. We want to be 1st in the group
Forward Ferencvaros Troll Cristiano: celebrated a goal in his style. Ronaldo responded with a goal and a very angry look
Morata scored 5 goals in 4 games in the Champions League for Juve. His best result is 5 in 12 games in the 2014-15 season
Holand has scored 15 goals in the Champions League the fastest. 7 games better than the record
Ludicrous omission of the Champions League match: the Brugge forward did not want to transfer to the bus, and he was kicked out